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马蹄状TFIID转录因子的叶片A(黄色)的“重排”状态使得TFIID能够与DNA结合(绿色)并开始将DNA复制到RNA中的过程使用单颗粒冷冻电子显微镜,a来自伯克利实验室的科学家团队已经证明,被称为“TFIID”的转录因子可以在两个不同的结构状态中共存。动物王国中各个物种之间所见的巨大差异从一个令人惊讶的小基因库进化而来。例如,小鼠有效地作为医学研究模型,因为人类和老鼠共享80%的相同蛋白质编码基因形态学和行为复杂性的关键,越来越多的科学证据表明,DNA结合家族对基因表达的调控被称为“转录因子”的蛋白质现在,美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)和联合国的一个研究小组加利福尼亚大学伯克利分校发现了这些关键转录因子如何能够发挥作用的秘密 - 人格分裂使用一种称为单粒子低温电子显微镜的技术,该团队由生物物理学家Eva Nogales领导,展示了被称为“TFIID”的转录因子可以在两个不同的结构状态中共存这两个状态 - 规范和重新排列 - 仅在单个子结构元素(称为叶A)的易位中有100埃(一个原子)氢的直径约为1埃。这种结构转变能够启动转录过程,通过该过程,DNA的遗传信息被复制到RNA中,最终产生蛋白质“TFIID本身在规范和重排状态之间波动,”Nogales说“当TFIID与另一个转录因子TFIIA结合时,它主要转变为规范状态,但存在两个TFII A和DNA,TFIID转变为重排状态,这使得能够识别和结合关键DNA序列并标记转录过程的开始“理解TFIID的重组及其在转录中的作用提供了对基因表达调控的新见解, Nogales说,这是一个对所有生物的生长,发育,健康和生存至关重要的过程Nogales是电子显微镜领域的权威机构,并与伯克利实验室,加州大学伯克利分校(UC)和霍华德休斯医学研究所共同任命。 (HHMI)她是一篇论文的相应作者,该论文在Cell杂志中描述了这项研究,题为“人体TFIID与重组结构状态中的核心启动子DNA结合”共同作者是Michael Cianfrocco,George Kassavetis,Patricia Grob,Jie Fang, Tamar Juven-Gershon和James Kadonaga越来越多的生物体的基因组已被测序并可用于比较分析生物基因组中基因的总数不是其复杂程度的衡量标准例如,果蝇果蝇比线虫(Caenorhabditis elegans)复杂得多,但其基因数量比蠕虫的20,000个少得多。人类基因的数量估计在30,000到40,000之间。相比之下,果蝇和线虫的基因表达通过约1,000个转录因子调节,而人类基因组拥有大约3,000个转录因子多个转录因子通常以各种组合相互作用,为生物复杂性创造了更多的进化道路“虽然蛋白质编码基因的数量在后生动物进化过程中保持相当稳定,但调节DNA元素的数量却急剧增加,”Nogales说“我们发现了存在两种结构上和功能上不同的TFIID形式表明a转录因子组合可以调节基因表达水平从而产生多种结果的潜在分子机制“尽管TFIID在转录中具有关键作用,但它的高分辨率结构信息仅限于极少数的晶体结构蛋白质亚基和结构域Nogales和她的同事是第一个获得与DNA结合的人TFIID三维可视化的组 他们使用的单粒子低温电子显微镜技术记录了一系列单个分子或随机方向冻结的大分子复合物的二维图像,然后计算将这些图像组合成高分辨率3D重建“通过cryo-EM和广泛的图像-sorting,我们发现TFIID表现出惊人的灵活性,将其叶片A(覆盖大约三分之一的复合区域)移动到其中央通道的100埃,“Cell纸张的第一作者Cianfrocco说。叶片A的这种运动对于TFIID与DNA结合是绝对必要的“TFIID转录因子蛋白质以两种状态共存 - 规范,其中叶片A连接到叶片C,并重新排列,其中叶片A与叶片B连接仅在重排状态下TFIID与DNA结合(图片由Nogales等人提供)Nogales说虽然已知许多大分子复合物是fl这通常涉及复合体内一个小区域的有限运动,或整个复合体的一些微小运动.TFID的叶片A的运动代表整个重组,它极大地改变了分子可以做的事情在规范状态下,TFIID的叶片A它与叶片C结合,后者似乎是游离TFIID的首选形式。在重排状态下,TFIID的叶片A与其叶片B结合,这是它可以强烈结合DNA启动子的状态“TFIIA分子作为这种转变的介质,在没有DNA的情况下将TFIID保持在规范状态,并在启动子DNA存在下开始形成重排状态,“Cianfrocco说”没有TFIIA的存在,TFIID与DNA的结合是非常弱的“Nogales和她的同事正在研究TFIID,一旦它与DNA结合,就会招募将遗传信息转录成RNA所需的其他机器”我们的新工作将涉及构建一个大小超过两百万道尔顿的大分子复合物,其大小约为细菌核糖体的大小,“Nogales说”我们的复合体的大小和相对不稳定性将代表一个重大的实验挑战“这项工作得到了支持德国斯特拉斯堡国立卫生研究院和人类前沿科学项目以及霍华德休斯医学研究所的资助来源:劳伦斯伯克利国家实验室Lynn Yarris图片:Nogales,