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p53蛋白的分子动力学模拟显示stictic acid适合蛋白质的再激活口袋。 ÖzlemDemir通过使用计算方法捕获p53蛋白的各种形状,这种蛋白质与近40%被诊断出的癌症病例有关,科学家已经确定了一种用抗癌药物靶向蛋白质的方法。加州大学欧文分校的生物学家,化学家和计算机科学家已经在p53蛋白表面发现了一个难以捉摸的口袋,它可以被抗癌药靶向。这一发现预示着一种新的治疗方法,因为这种蛋白质的突变形式与近40%的癌症诊断病例有关,每年导致超过50万美国人死亡。在本周在Nature Communications上发表的一项开源研究中,加州大学欧文分校的研究人员描述了他们如何使用计算方法捕获各种形状的p53蛋白。在其常规形式中,p53有助于修复细胞中受损的DNA,或者如果损伤太大则会引发细胞死亡;它被称为“基因组的守护者”。然而,突变体p53不能正常运作,允许它通常会靶向的癌细胞通过控制机制逃逸并增殖。因此,蛋白质是癌症治疗研究的关键目标。在细胞内,p53蛋白不断波动,非常像海洋中的海藻床,使得潜在药物化合物的结合位点难以定位。但是通过一种称为分子动力学的计算方法,UC Irvine团队创建了这些物理运动的计算机模拟,并确定了一个难以捉摸的装订口袋,只有5%的时间打开。在使用计算机筛选2,298个小分子库后,研究人员选择了最有希望进行生物分析的45个小分子。在这45种化合物中,他们发现了一种称为stictic acid的化合物,它适合蛋白质口袋并触发突变型p53s的肿瘤抑制能力。着名的研究联合负责人,生物化学教授彼得凯撒,虽然stictic acid不能发展成一种可行的药物,但该研究表明,对具有相似性状的小分子进行全面筛查可能会发现一种可用于与这种特定p53口袋结合的化合物。 “这种化合物的发现和药物开发可能会对癌症治疗产生深远的影响,”凯撒说。 “不是专注于某种特定形式的疾病,肿瘤学家可以治疗多种癌症,包括肺癌和乳腺癌。”他补充说,目前有一组实验药物 - 称为Nutlins - 可阻止p53降解,但它们并没有像蛋白质突变一样靶向新发现的口袋。结果是加州大学欧文分校基因组学和生物信息学研究所和Chao家庭综合癌症中心研究人员多年劳动的结果。 “这是一项庞大而复杂的多学科研究,”该研究的计算机科学教授兼联合领导人Richard Lathrop说。 “我们正在努力实现可能的前沿,并且需要各种技能和专业知识才能取得进展。希望我们的研究最终能够产生针对许多不同形式癌症的药物。“Hartmut Luecke,UC Irvine分子生物学和生物化学与生理学和生物物理学教授,以及Rommie Amaro,计算机科学和制药科学助理教授,现在在加州大学圣地亚哥分校,还有其他研究联合领导人。加州大学欧文分校的其他成员包括:前加州大学欧文分校博士后研究员克里斯托弗·瓦斯曼和现任加州大学圣地亚哥分校前加州大学欧文分校博士后研究员ÖzlemDemir也做出了贡献。这项工作部分由国家癌症研究所(授予R01CA112560和T32CA009054),国立卫生研究院(拨款DP2-OD007237和R01AI78000),国家科学基金会(授予LRAC CHE060073N,CHE-0840513和IIS-0326037)和加州大学欧文分校医学院院长Triumvirate Grant。出版物:Christopher D.Wassman等人,“用于突变体p53重新激活的瞬时开放L1 / S3口袋的计算机鉴定”,Nature Communications 4,(2013)Article number:1407; doi:10.1038 / ncomms2361来源:加州大学欧文分校新闻图片: